Diagnosi molecolare

Attualmente, i geni associati a CMT sono aumentati a 130/140. Questo incremento significativo, iniziato a partire dal 2010, è attribuibile all'adozione delle tecniche di sequenziamento del DNA di seconda generazione. Negli ultimi anni, abbiamo assistito a un progresso significativo nel campo dell'analisi genetica, con un passaggio dall'analisi di pannelli di geni mirati all'uso routinario dell'analisi dell'esoma, che consente lo studio simultaneo di tutti i geni. Oggi, sempre più frequentemente si arriva ad espandere l’indagine all'analisi al genoma, che include lo studio dell'intero DNA, di cui l'esoma rappresenta solo una parte.

Questo ampliamento consente di accedere allo studio di regioni del DNA che prima erano escluse per motivi tecnici e ad un ammortizzamento dei costi per singolo campione, ma solo se viene analizzato un numero sufficientemente elevato di campioni. Questa scelta richiede infatti un investimento iniziale maggiore, legato all’acquisto di una strumentazione più costosa, e diventa quindi conveniente soprattutto quando si prevedono grandi volumi di analisi.

Se da una parte un così ampio aumento dello spettro di analisi non ha prodotto l’aumento sperato della resa diagnostica (Nello studio di Record et al. del 2024, nei pazienti sottoposti a WGS nell'ambito del 100,000 Genomes Project, il diagnostic yield netto era circa 19,7% tra i pazienti precedentemente irrisolti, mentre l'incremento complessivo della resa diagnostica sull'intera coorte era circa 3,5%) è altrettanto vero che questo ampliamento della portata dell'analisi ha permesso di identificare difetti genetici che altrimenti sarebbero rimasti difficili da evidenziare. Tra questi, i difetti da espansione delle triplette dei geni RFC1 (responsabile della forma più comune di neuropatia sensitiva), NOTCHLN2 e LRP12, sono particolarmente rilevanti.

Le tecniche di sequenziamento dell’intero genoma sono state anche in grado di risolvere il problema degli pseudogeni, responsabili del “mascheramento” di alcuni geni. Nel caso delle neuropatie ereditarie l’esempio più rilevante è il gene SORD le cui mutazioni sono responsabili della forma più frequente di neuropatia motoria a trasmissione recessiva. che era sfuggito per anni all’ individuazione a causa del suo pseudogene SORD2P.

Un ulteriore miglioramento in questa direzione è e sarà garantito dal sequenziamento di terza generazione che permetterà di risolvere in maniera ancora più efficace difetti del DNA dovuti alle già citate espansioni o ad alterazioni della struttura di tipo macroscopico.

L’enorme mole di dati prodotta da questi sistemi si traduce nella necessità di dare un significato biologico e clinico alle varianti identificate, che non hanno necessariamente un significato patogenetico. Qui entra in gioco la sempre più importante collaborazione tra genetisti, clinici e neurobiologi, indispensabile per tradurre la grande quantità di informazioni generate dal sequenziamento in dati realmente utili per la diagnosi, la comprensione della malattia, la gestione del paziente e, quando possibile, l’approccio terapeutico.

Trial terapeutici

Le sperimentazioni cliniche che hanno superato la fase preclinica per avviarsi alla sperimentazione sull'uomo sono ancora limitate.

PMP22/ CMT1A → PXT3003

Il PXT3003, una combinazione a basso dosaggio di baclofen, naltrexone e sorbitolo ha dimostrato un notevole potenziale come candidato più avanzato.

Tuttavia, il vasto trial internazionale PREMIER non ha confermato l'efficacia attesa, portando all'interruzione sostanziale del programma Pharnext.

Tuttavia, si prospettano sviluppi significativi: a settembre 2026, un trial cinese di fase III su 176 pazienti ha riportato un miglioramento statisticamente significativo in alcune scale a 15 mesi rispetto al placebo.

PMP22/ CMT1A → EDK060

Nel 2026, il trial ha effettivamente raggiunto la fase I first-in-human. La terapia si basa sull'uso di siRNA (RNA silenziatore) per ridurre l'espressione eccessiva del gene PMP22.

In considerazione del fatto che il trial in oggetto è di fase 1, l'obiettivo primario è la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica, mentre l'efficacia clinica non è ancora stata considerata.

SORD/ HMNR8 e SORDDPN → GOVORESTAT

Govorestat è un inibitore dell'aldoso reduttasi (già impiegato con successo in altre patologie) ed è stato somministrato per ridurre la produzione eccessiva di sorbitolo causata dal difetto in SORD.

Gli studi avevano mostrato risultati promettenti, ma nel mese di aprile 2026, sono stati interrotti gli studi clinici e l'extension in modalità open label, al fine di rivalutare quali ulteriori dati fossero necessari per ottenere l'approvazione.

FIG4/CMT4J → ELP-02

Il protocollo sperimentale prevede la somministrazione intratecale in singola dose, di FIG4 wildtype (normale), tramite adenovirus. Questo studio clinico first-in-human di fase I/II è condotto in modalità open-label ed è attualmente in fase di reclutamento. Questo approccio rappresenta un significativo progresso per le CMT, poiché rappresenta il primo tentativo di "rimpiazzamento" genetico del gene non funzionante con uno esogeno normale.

Strettamente legati ai trials terapeutici sono gli studi sui vettori che permettano ai farmaci di raggiungere il loro target e gli studi sui biomarkers.

I primi si concentrano sulla creazione di quelle "navette" che permettano ai farmaci di superare le barriere ematonervosa ed ematoencefalica, quegli sbarramenti che separano e proteggono tutti i nervi dall'ambiente circostante e che risulta impermeabile alla maggior parte delle sostanze. Gli studi si focalizzano principalmente sulla sintesi di molecole lipidiche (grassi) che fungano da veicolo per il farmaco, permettendone la consegna al nervo o alla cellula di Schwann.

I biomarcatori, d'altra parte, rappresentano quegli indicatori che consentono di valutare in modo oggettivo l'efficacia di una terapia, indipendentemente dal suo tipo. I NEFL (neurofilamenti leggeri), una componente del citoscheletro dei soli neuroni, risultano i più studiati e si è osservata la loro alterazione in tutte le forme di neuropatia. La misurazione dei livelli di questa proteina può fornire un'indicazione oggettiva dello stato della malattia. A questi marcatori si devono associare gli outcomes clinici, che rappresentano la traduzione in valori/obiettivi strettamente clinici.

Nel mese di agosto 2026, il gruppo ToPIC:CMT ha divulgato raccomandazioni dettagliate relative alla progettazione di studi clinici, agli endpoint e ai percorsi regolatori per lo sviluppo terapeutico nella CMT.